■サード・ストリート・セインツもともとはスティルウォーターを荒らすギャング団を排除するために結成されたギャング団。
目標を達成し、最終的には街も手に入れた。
前作で対立したアルター社と手を組み、今作ではセレブのような存在に成長する。
■ボス（主人公）セインツのリーダーで、本名は不明。
前作では凶暴な性格だったが、今作では凶暴性が薄れている。
■ジョニー・ギャットセインツの幹部。
暴力的だが仲間思いで、非常に頼りになるメンバー。
セインツフロウ（エナジードリンク）の看板広告にも出演しているが、セレブ化して商品を売っているセインツの現状にうんざりしている。
■ピアース・ワシントンセインツの幹部。
オープニングの説明でも「どうでもいい」と書かれるいじられキャラ。
セレブ化したセインツの広報を担当しており、彼が出演しているセインツフロウのCMがゲーム内でも流れる。
運転中にラジオ曲を歌うのが好きで、今作ではボスとのデュエットを披露する。
セインツフロウが大好き。
■ショーンディセインツの幹部。
前作では、多くの元カレがいて、ドラッグも使うヒッピーのようなキャラだった。
今作では成長し、頼もしいメンバーになった。
それどころか声までも変わり、キレっぽい性格になり、もはや前作とは別人。
セインツがセレブ化し、彼女は自分の番組も持っている。
ヒッピーみたいだった頃の自分を嫌っている。
■ジョッシュ・バーク人気俳優。
バンパイア化したバンパイアハンターのTVドラマ「ナイトブレイド」では主役ナイトブレイドを演じている。
セインツの映画に出演することになり、役の勉強のためにセインツと共に銀行強盗をすることになる。
ナルシストでマヌケ。
ショーンディに惚れているが、彼女からは全く相手にされていない。
ゲーム内の選択しだいでは仲間になる。
■オレグセインツの新幹部。
屈強な肉体を持つKGB（ソ連国家保安委員会）エージェント。
とても紳士的で頭も良い。
ピアースとよくチェスをしているが、いつも邪魔が入って決着が付かない。
シンジケートに捕まり、彼をモデルにしたクローンを作るために利用される。
キンジーに惚れる。
■キンジー・ケンジントンセインツの新幹部。
高いコンピュータースキルを持つ、元FBIエージェント。
デッカーズを追っていたが、マット・ミラーの策略でFBIの職を失う。
多くの陰謀論を信じている変わり者。
デッカーズを倒す任務を担当。
■ズィーモスセインツの新幹部。
スティールポートの古風なピンプ。
タバコが原因で喉の手術を行い、それによりオートチューンの機械声で話す。
デウィンター姉妹と手を組んでいたが、彼女らとの関係が悪化してしまい、モーニングスターのSM牢獄にSM奴隷として監禁されてしまう。
モーニングスターを倒す任務を担当。
■エンジェルセインツの新幹部。
元プロレスラー。
パートナーのキルベインが彼に嫉妬して裏切り、試合でマスクを剥がされてしまいレスラーを引退する。
トレーニングにトラを利用する変人。
ルチャドールズを倒す任務を担当。
■シンジケートスティールポートを支配している世界的な犯罪組織。
モーニングスター、ルチャドールズ、デッカーズの3つのギャング団で構成されている。
ギャング団「モーニングスター」
ギャング団「ルチャドールズ」
ギャング団「デッカーズ」
■フィリップ・ローレンシンジケートのリーダーで、モーニングスターのリーダーでもある。
■ヴァイオラ・デウィンター＆キキ・デウィンターフィリップの補佐をしている姉妹。
白のサングラスがヴァイオラで、ピンクのサングラスがキキ。
■キルベインルチャドールズのリーダーで、プロレスラーでもある。
怒ると暴力的になり、手が付けられなくなる。
本名「エディ」で呼ばれることを嫌う。
■マット・ミラーデッカーズのリーダーで、天才ハッカーの青年。
現実では弱腰だが、ネット世界やモニター越しでは態度が大きい。
暴力的なキルベインを恐れている。
ゲーム内の台詞で、彼がナイトブレイドのファンであることが分かる。
■STAG対ギャング特殊部隊。
ギャングを滅ぼすのが目的の組織で、最新鋭の武器や乗り物を使用する。
■サイラス・テンプルSTAGの長官。
ギャングを目の敵にしている。
モニカ・ヒューズには逆らえず、彼女からの命令には必ず従う。
■キアSTAGの副司令官。
サイラス以上に極端なアンチ・ギャング思想の持ち主。
■モニカ・ヒューズアメリカの上院議員。
彼女がSTAGをスティールポートに招集することになる。
彼女の夫は1に登場したアルダーマン・ヒューズ。
前作ではスティルウォーターの市長だったが、今作ではアメリカの上院議員にまで地位を上げている。
今作のDLCで、大統領選に立候補する旨がニュースで流れる（後に大統領になるのはセインツのボス）。
■バート・レイノルズ実在する俳優。
スティールポートの市長として本人役で登場。
ボスが彼の大ファンらしい。
ゲーム内の選択しだいでは仲間になる。
■ストーリー前作から数年後、セインツはアルター社と手を組んでセレブのような存在になっていた。
メンバー達は番組を持ち、セインツ関連の商品がショップで売られており、彼らのファンまでも存在する。
セインツの映画に出演する人気俳優ジョッシュ・バークは、役の勉強ためにセインツの銀行強盗計画に加わる。
しかし、ジョッシュのヘマにより銀行強盗は失敗してしまう。
ジョッシュは逃走し、ボス、ジョニー、ショーンディは警察に逮捕される。
警察を買収した謎の犯罪組織シンジケートが現れ、3人は彼らのジェット機に連行される。
襲撃した銀行は、シンジケートのものであった。
シンジケートのボス、フィリップ・ローレンはセインツに今後、売り上げの66%を献上することを要求する。
要求を拒んだセインツは殺されそうになるが、ジョニーの活躍で一命を取り留める。
ジェット機内は激しい戦闘となり、ジョニーはジェット機の操縦席を奪ってスティルウォーターに帰還することを計画し、ボスにショーンディーを連れてパラシュートで脱出するように指示。ボスとショーンディーはジョニーと別れる。
途中でジョニーと連絡を取るが、銃声と共にジョニーの声は途絶えてしまい、ジェットの揺れで2人はパラシュート無しの状態で空に投げ出されてしまう。
空中でシンジケートの戦闘員からパラシュートを奪い、ショーンディと共になんとか着地に成功する。
着地したのは、シンジケートが支配するスティールポートという街であった。
フィリップからジョニーは死んだと伝えられ、2人はシンジケートへの復讐を誓う。
州兵基地を襲撃して武器を奪い、シンジケートのペントハウスを奪って新たなアジトも手に入れる。
シンジケートのテリトリーを襲撃してゆき、セインツはついにシンジケートの拠点タワーを攻める。
そこでセインツは、シンジケートに捕らわれた大男オレグに遭遇する。
KGBの超人エージェントである彼はシンジケートに捕らわれ、クローン戦闘兵“ブルート”を作るために利用されていた。
フィリップに恨みを持つオレグを仲間に加え、フィリップを追いかけるが、彼はエレベーターで地上に降りていってしまう。
彼を追いかけるためにボスは、天井に吊るされている巨大な鉄球を落下させ、それに掴まって地上を目指す。
地上階に到着したフィリップだが、ボスと共に落下してきた鉄球の下敷きになって死亡する。
復讐を果たし、ジョニーの葬式をするためにセインツはスティルウォーターに向かう。
その途中の橋でルチャドールズに襲撃され、橋が破壊されてしまう。
ジョニーの葬式を邪魔されたセインツは再び、シンジケートとの戦いを決意する。
この橋は、上院議員モニカ・ヒューズが亡き夫の記念に造らせたものだったため、橋が破壊されて憤慨した彼女が後に対ギャング特殊部隊STAGをスティールポートに招集するきっかけとなる。
セインツはオレグからの情報を元に、シンジケートを恨む人物達を探しに向かう。
まずはデッカーズに捕らわれていた元FBI捜査官キンジーを救出する。
次に、モーニングスターのSM牢獄に閉じ込められていたポン引きズィーモスを救出。
そして最後に、ルチャドールズに襲撃されていた元レスラー、エンジェルを救出する。
新たな幹部達を仲間に加え、主人公は仲間達の前でスピーチを行う。
一方、リーダーであるフィリップを失ったシンジケートは、キルベインが暴力で他メンバーを支配している状態であった。
デウィンター姉妹が、娼婦に変装させた暗殺者達をセインツのアジトに送り込むが、暗殺に失敗する。
作戦の失敗を巡ってキルベインと姉妹は口論になり、キルベインはキキを殺してしまう。
キキを殺したキルベインを恨むヴァイオラがセインツに加わる。
橋の襲撃の件で激怒したモニカは、STAGをスティールポートに招集する。
STAGが大規模な襲撃をしてくるが、何とか生き延びる。
STAGのPRキャラとしてジョッシュ・バークが雇われていることを知ったセインツは、ジョッシュを誘拐する。
モニカにジョッシュを救出するように命令されたサイラスは、STAGにセインツのアジトを襲撃させる。
この際、ジョッシュをサイラスに引き渡すかどうかを選択できる（引き渡さなかった場合はジョッシュが仲間になる）。
この襲撃の後、ショーンディがSTAG副司令官キアに捕らわれてしまう。
ボスはサイラスの顔に整形してSTAGの海上ヘリキャリア船「テルモピレ」に潜入する。
ボスはショーンディを救出し、テルモピレの破壊にも成功する。
デッカーズを倒すために、キンジーはデッカーズのネットワークに侵入できる装置を開発する。
これを使い、ボスはバーチャル世界に入り込む。
キンジーのいたずらで、ボスはトイレやダッチワイフに変身するが、最終的にはマットの元に辿り着く。
マットが操るモンスターアバターとの戦いになり、ボスもモンスターアバターの姿を手に入れてマットのアバターを倒す。
マットを追い詰めるボスであったが、「ハッキングした企業を一つあげる」と言われたボスは、マットを殺さずに見逃す。
命拾いしたマットはシンジケートを去り、故郷のイギリスに帰る。
キルベインに復讐するため、彼に試合を申し込み、試合でマスクを剥ぐという作戦を立てる。
エンジェルと共に、何でもありの格闘マッチ「マーダーブロウル31」でキルベインと戦い、彼を倒す。
マスクを剥がすかどうかはプレイヤーが選択できる。
どちらにせよキルベインは試合に敗れて屈辱を受け、リングから退場する。
ボスはSTAGのジェット機に空中から乗り込み、機内でSTAGの兵器ソニック銃を手に入れる。
ソニック銃を使用してドアを開けたことで飛行機が操縦不能の状態になってしまい、ボスはジェット機内にあった戦車に乗り込んでジェット機から脱出する。
戦車が着地したのはアルター社の化学薬品および廃棄物処理地区で、ジェット機から落ちた積荷によってタンクが破壊され、タンクから漏れたガスにより、地区内の人々がゾンビ化してしまう。
スティールポートの市長であるバート・レイノルズからの依頼で、ガスが入ったコンテナの処理に向かうセインツ。
ガスが漏れているコンテナを海に沈め、コンテナを積んだトラックも回収する。
このトラックを沈めるか、研究材料として保管しておくかはプレイヤーが選択できる（沈めると、バートが仲間になる）。
ギャング対STAGの戦いが激化する中、ショーンディ、ヴァイオラ、バートがキアに捕らわれてしまう。
彼らは街の像があるマガラック島に囚われており、キアは爆弾で像を吹き飛ばし、その罪をセインツに着せようとしている（この作戦はサイラス考案ではなく、キアの独断によるもの）。
それと同時にエンジェルから、キルベインがスティールポートから飛行機で逃亡しようとしているという情報が入る。
キルベインを逃せば復讐を果たせないが、キルベインを追えば像の爆破を阻止できず、仲間3人が死んでしまう。
どちらの元に向かうのかはプレイヤーが選択できる（この選択でエンディングが分岐）。
■キルベイン追跡ルート
キルベインを追って空港に向かい、飛行機を破壊する。
飛行機から出て来たキルベインと戦闘になり、彼を殺す。
爆弾で像が破壊され、3人の仲間が死亡してしまう。
さらに像の爆破がセインツのものであると誤解したモニカは、STAGに対しどんな手段を使ってでもセインツを滅ぼすように指示する。
バーに集まり、犠牲になったショーンディ達を追悼するセインツだったが、STAGの巨大飛行ヘリキャリア「ダイダロス」が到来して街を襲撃する。
セインツはヘリでダイダロスに乗り込み、爆弾をセットする。
ホバージェットを操縦するサイラスと戦闘になり、ホバージェットを破壊してサイラスを殺害する。
ボスはヘリキャリアから脱出し、爆弾が爆発してダイダロスは破壊される。
ボスはニュース番組をジャックして、スティールポートを都市国家にすることを発表する。
そしてモニカに対し警告をする。
ボスはピアースに市長になるように提案し、彼らはテレビ局から去る。
■仲間救出ルート（4ではショーンディが再登場するので、こちらが正規ルートだと思われる。）
マガラック島に向かうと、囚われた3人の仲間達とキアがいた。
ボスはキアと戦い、彼女を殺す。
マガラック島から脱出して街に戻ると、セインツは報道陣に囲まれる。
そこにサイラスがSTAGを率いて現れ、セインツを包囲するが、モニカがSTAGを止める。
STAGは街の大切な像の爆破を企て、セインツがそれを阻止したため、モニカは報道陣の前でセインツを英雄だと称える。
セインツに手を出せなくなったサイラスはボスに対し、セインツが英雄的立場を失ったらすぐにでも、STAGは再びセインツを潰しにやって来ると伝える。
STAGとの戦いが終わり、ボスたちは別の仕事に取り掛かる。
キルベインを追って火星にやって来たセインツ。
ルチャドールズとの戦闘で仲間を次々と失い、ボスはようやくキルベインの元に辿り着く。
キルベインを倒して、台詞を述べるボスであったが、途中で台詞を忘れてしまい、カットが入る。
火星でのミッションはもちろん本当の出来事ではなく、セインツが出演する映画「スペースギャングスタ」の撮影であった。
